Por Claudio Rosso*

Se estima que la pandemia de COVID-19 ha causado más de 4,6 millones de muertes hasta ahora. La causa predominante de mortalidad es la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave. Sin embargo, COVID-19 puede causar insuficiencia orgánica múltiple a través de la liberación de citocinas, trombosis microvascular y macrovascular, daño endotelial, daño renal agudo y miocarditis.

Los Estudios de Asociación de Genoma Completo (GWAS) son importantes para identificar genes candidatos y vías que predisponen a enfermedades complejas.

Se llevaron a cabo dos grandes GWAS para determinar si las variantes genéticas comunes del enfermo conducen a la susceptibilidad al COVID-19 severo.

Ambos estudios identificaron una región del cromosoma 3p21.31 como la que tiene la asociación más fuerte, mientras que un tercer estudio también identificó este locus como que confiere susceptibilidad a la infección.

El haplotipo de riesgo 3p21.31, confiere un riesgo dos veces mayor de insuficiencia respiratoria por COVID. -19  y una sobre el doble de riesgo de mortalidad en las personas menores de 60 años.

Además, las variantes de riesgo en este locus son portadas por más del 60% de las personas con ascendencia del sur de Asia (SAS), en comparación con el 15% de los grupos de ascendencia europea (EUR), lo que explica parcialmente la tasa de mortalidad más alta en curso en esta población en el Reino Unido .

Investigadores del Departamento de Medicina, Unidad de Hematología Molecular del Consejo de Investigación Médica, Instituto de Medicina Molecular del Consejo de Investigación Médica Weatherall, Universidad de Oxford, desarrollaron una plataforma integral para decodificar los efectos de la variación de secuencia identificada por GWAS. Esto combina enfoques computacionales y de laboratorio húmedo para delinear la identidad de las variantes causales, los tipos de células involucradas y los genes efectores.  Esto permite la identificación de los tipos de células clave y la determinación de la variante causante probable. Posteriormente, se usó el análisis de captura de conformación cromosómica, para identificar los promotores de genes, que contactaban físicamente con la secuencia potenciadora candidata en el tipo o tipos de células relevantes; estos datos se integraron con análisis de expresión génica. Finalmente, la edición del genoma se utilizó para validar los efectos reguladores de las variantes priorizadas.

En este estudio, aplicamos este enfoque para identificar rs17713054 como una variante causante probable y LZTFL1 como un gen efector candidato en células epiteliales pulmonares que contribuye a la fuerte asociación de COVID-19 en el locus 3p21.31, con EMT identificado como una infección relevante vía de respuesta.

El aumento del riesgo proviene de un gen que regula la actividad de otros genes, incluido el llamado LZTFL1 involucrado en la respuesta de las células pulmonares a los virus. Como resultado, la variante genética podría inhibir la respuesta adecuada al virus entre las células que recubren las vías respiratorias y los pulmones.

Los investigadores utilizaron una combinación de inteligencia artificial (IA) y nueva tecnología molecular para identificar a LZTFL1 como un gen responsable del aumento de los riesgos. LZTFL1 bloquea un mecanismo de protección clave que las células que recubren los pulmones normalmente utilizan para defenderse de la infección viral, dijeron.

Cuando estas células interactúan con el SARS-CoV-2, que causa el Covid-19, una de sus estrategias de defensa es convertirse en células menos especializadas y ser menos acogedoras para el virus.

Este proceso reduce la cantidad en la superficie de las células de una proteína clave llamada ACE2, que el coronavirus usa para adherirse a las células.

Sin embargo, para las personas con el gen LZTFL1, este proceso no funciona tan bien y las células pulmonares quedan vulnerables a la infección por el virus.

Sin embargo, LZTFL1 no afecta el sistema inmunológico que produce anticuerpos para combatir infecciones, dijeron los investigadores, y agregaron que las personas portadoras de la variante deberían responder normalmente a las vacunas.

El estudio «muestra que la forma en que el pulmón responde a la infección es fundamental. Esto es importante porque la mayoría de los tratamientos se han centrado en cambiar la forma en que el sistema inmunológico reacciona al virus», dijo el profesor James Davies, codirector del estudio. Los investigadores señalaron que es particularmente importante ofrecer la vacunación a las comunidades que tienen un mayor riesgo de infección grave por Covid-19 como consecuencia de tener esta predisposición genética, ya que su mayor riesgo debería ser cancelado por la inmunización.

* El autor es Asesor en Riesgos del Trabajo.